В 1936 году Ожегов переехал в Москву. С 1937 года преподавал в московских вузах (МИФЛИ, МГПИ). С 1939 года Ожегов — научный сотрудник Института языка и письменности, Института русского языка, Института языкознания АН СССР.

Во время Второй мировой войны Ожегов не эвакуировался из столицы, а остался преподавать.

Основатель и первый заведующий сектором культуры речи Института русского языка АН СССР (с 1952).

Один из составителей «Толкового словаря русского языка» под редакцией Д. Н. Ушакова (1935—1940). Автор одного из самых известных и популярных русских словарей — однотомного «Словаря русского языка» (1949, с исправлениями и обновлениями переиздавался неоднократно, с 1992 — при участии Н. Ю. Шведовой); словарь Ожегова фиксирует современную общеупотребительную лексику, демонстрирует сочетаемость слов и типичные фразеологизмы. Словник словаря Ожегова лёг в основу многих переводных словарей.

Основные труды посвящены русской лексикологии и лексикографии, истории русского литературного языка, социолингвистике, культуре русской речи, языку отдельных писателей (П. А. Плавильщикова, И. А. Крылова, А. Н. Островского) и других.

Редактор «Орфографического словаря русского языка» (1956, 5 изд., 1963), словарей-справочников «Русское литературное произношение и ударение» (1955), «Правильность русской речи» (1962). Основатель и главный редактор сборников «Вопросы культуры речи» (1955—1965).

По инициативе Сергея Ивановича Ожегова в 1958 году в Институте русского языка была создана Справочная служба русского языка, отвечающая на запросы организаций и частных лиц, касающихся правильности русской речи.

Ожегов был членом Комиссии Моссовета по наименованию учреждений и улиц Москвы, Предметной комиссии по русскому языку Министерства просвещения РСФСР, заместителем председателя Комиссии Академии наук по упорядочению написания и произношения иноязычных собственных и географических наименований, научным консультантом Всероссийского театрального общества, Гостелерадио; членом Орфографической комиссии АН, готовившей «Правила русской орфографии и пунктуации».

Умер Сергей Иванович Ожегов в Москве 15 декабря 1964 года. Урна с его прахом покоится в стене некрополя Новодевичьего кладбища.